Secondo la tradizione il cristianesimo venne introdotto nella città di Milano da San Barnaba e si diffuse rapidamente. Fu proprio a Milano che nel 313 l'imperatore Costantino promulgò l'editto che permetteva la professione della religione cristiana e ancora a Milano nel 391 dall'imperatore Teodosio vennero messi al bando tutti i culti non cristiani. Sempre secondo la tradizione l'imperatore Teodosio venne fortemente influenzato dal vescovo milanese Ambrogio.
Dopo le invasioni barbariche la città subì la rivalità di Pavia fino a che Carlo Magno non dimostrò di preferire Milano, scegliendola anche come sede di una zecca.
Alla morte di Carlo Magno seguì un lungo periodo di guerre e bizantini e longobardi si alternarono nel
controllo della città.