La Pala di San Marco è stata eseguita tra il 1438 e il 1443 per l’altare maggiore della chiesa di San Marco. Nel 1438 Cosimo e Lorenzo de’ Medici ottengono il patronato della cappella maggiore della chiesa, che decidono di rinnovare affidandosi all’opera di Michelozzo. Commissionano poi a Fra’ Angelico da Fiesole, per il nuovo altar maggiore – dedicato al santo titolare e ai santi Cosma e Damiano – una nuova e grandiosa tavola d’altare.
La maestosa tavola doveva costituire il momento culminante della committenza medicea, a mostrare con magnificenza l’impegno profuso dai Medici per la chiesa e il convento di San Marco. In questa circostanza fu deciso di rimuovere il trittico di Lorenzo di Niccolò, firmato e datato 1402, che venne destinato al convento di San Domenico di Cortona, dove ancora oggi si trova.